Cosa sappiamo davvero (e cosa no) sull’Alzheimer

Sulla malattia di Alzheimer convivono, in proporzioni diverse, dati solidi e ipotesi ancora da dimostrare. Sono solide le evidenze sulla prevenzione basata sui fattori di rischio modificabili, sull’esistenza di biomarcatori ematici capaci di rilevare l’accumulo di beta amiloide e tau – due proteine cerebrali che, alterandosi, causano la malattia – e sul fatto che i primi anticorpi monoclonali agiscono realmente sulla biologia della malattia, pur con effetti clinici modesti, costi elevati e una platea di pazienti eleggibili ristretta. 

Restano invece ipotesi promettenti ma non dimostrate la chirurgia sul sistema glinfatico – l’equivalente del sistema linfatico nel sistema nervoso centrale, che si occupa di smaltire le sostanze tossiche dal cervello –, le nuove piste sul metabolismo energetico cellulare, il riposizionamento di farmaci oncologici e la terapia genica: tutte strade di ricerca solide dal punto di vista metodologico, ma ancora lontane dal poter essere considerate applicazioni cliniche.

Per orientarsi senza cadere nella cattiva informazione, abbiamo messo a confronto ciò che la ricerca ha davvero dimostrato e ciò che restano, per ora, ipotesi promettenti. 

Chirurgia per l’Alzheimer?

Lo scorso agosto Nature ha parlato di interventi chirurgici capaci di migliorare le funzioni cerebrali dei pazienti affetti da Alzheimer, in particolare agendo sul sistema glinfatico. 

Da qui nasce un ragionamento che Carlo Gabelli, già responsabile del Centro Regionale per lo studio e la cura Invecchiamento Cerebrale (CRIC) dell’Università di Padova definisce di per sé corretto: se si riesce a far funzionare meglio il sistema glinfatico, si può ridurre l’accumulo di beta amiloide, una delle cause note dell’Alzheimer. Il problema è che questa ipotesi è, a oggi, difficile da verificare con il rigore che la ricerca richiederebbe.

Esistono casi che potrebbero avere effetti positivi individuali, continua Gabelli. Ma la vera domanda riguarda i grandi numeri: servono più dati, raccolti anche attraverso biomarcatori post-intervento, e soprattutto bisogna capire quanto possano durare nel tempo questi eventuali benefici. «Un punto, in ogni caso, è fermo: l’ostruzione meccanica del sistema linfatico cerebrale non è la causa dell’Alzheimer. L’ipotesi chirurgica, per quanto scientificamente motivata, resta oggi un filone di ricerca aperto, non un trattamento validato», ha dichiarato l’esperto.

Le due concrete novità

Sul fronte terapeutico, la novità più concreta degli ultimi anni riguarda due categorie di strumenti: i biomarcatori nel sangue e quindi la possibilità di diagnosi tramite esame del sangue e soprattutto due anticorpi monoclonali anti-amiloide.

Riguardo al primo filone è stata dimostrata una correlazione forte tra i livelli ematici delle proteine tau e beta amiloide e il loro accumulo nel cervello: basta un prelievo di sangue per capire se il disturbo cognitivo di un paziente è legato a questi processi biologici. Nel 2025 la Food and Drug Administration (FDA) – l’agenzia americana che regolamenta farmaci e prodotti alimentari – ha approvato un sistema che misura la proteina pTau217, indicatore di accumulo di beta amiloide e di danno biologico, seguito a stretto giro dall’approvazione di un sistema simile prodotto da un’altra azienda. «Attenzione però – precisa sempre Gabelli – al momento sono autorizzati solo per adulti che presentano già un disturbo cognitivo, non come strumento di screening sulla popolazione generale. E anche in presenza di marcatori positivi, non abbiamo oggi la capacità di prevedere se e quando la malattia si svilupperà: una persona può avere fattori protettivi che ne ritardano l’insorgenza di molti anni. Si tratta, per ora, solo di fattori indicativi del rischio biologico, non di una diagnosi prognostica».

Rispetto invece agli anticorpi monoclonali, due molecole, lecanemab e donanemab, sono state approvate sia negli Stati Uniti sia in Europa  rispettivamente nel 2024 e nel 2025, e sono già utilizzate in diversi centri italiani, tra cui Padova. Lecanemab agisce sugli aggregati solubili tossici di beta amiloide prevenendo la formazione di nuove placche, mentre il donanemab si lega alle placche già formate rimuovendole; entrambi i farmaci riducono il carico di amiloide cerebrale. Ma nel caso del donanemab il trattamento può essere sospeso quando la presenza di beta amiloide è stata eliminata al sotto di certi valori soglia.

Quanto funzionano davvero? Uno studio clinico di fase III del 2022 su 1795 pazienti nelle fasi iniziali della malattia ha mostrato dopo 18 mesi una riduzione del 27 per cento del declino cognitivo rispetto al placebo. In pratica, per la maggior parte dei pazienti il farmaco non produce un miglioramento percepibile, ma un rallentamento del peggioramento rispetto al gruppo di controllo; i casi di reale miglioramento restano episodi individuali. Dati a più lungo termine, presentati nel 2024 dalle stesse aziende produttrici, indicano che dopo tre anni di trattamento continuativo più della metà dei pazienti trattati con lecanemb mostra stabilità o miglioramento delle condizioni cognitive mentre i soggetti a cui era stato sospeso il donanemab mantengono nel tempo il vantaggio accumulato rispetto ai soggetti non trattati o trattati con placebo. Si tratta di risultati mai ottenuti in clinica negli ultimi 20 anni, indicativi di una di modificazione biologica della malattia, seppure in modo ancora incompleto.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel giugno 2026 ha confermato la non rimborsabilità di questi farmaci da parte del Servizio Sanitario Nazionale. «In diversi ospedali italiani  stiamo utilizzando il donanemb gratuitamente su soggetti selezionati solo perché una delle aziende produttrici ha scelto di rendere il farmaco disponibile in Italia per uso compassionevole, un’iniziativa che con ogni probabilità è destinata a esaurirsi nel tempo», ha precisato ancora Carlo Gabelli. Una delle preoccupazioni che probabilmente hanno contribuito alla decisione di AIFA di non rimborsare questi farmaci è legata all’idea che il sistema sanitario non è al momento pronto a reggere il carico di dosaggi e risonanze magnetiche richiesti dal trattamento di un gran numero di pazienti.

Un’analisi pubblicata nel 2023 su The Lancet Regional Health ha stimato che la popolazione potenzialmente idonea al trattamento con lecanemab nei 27 Paesi dell’Unione Europea sarebbe di 5,4 milioni di persone: se il farmaco avesse un prezzo simile a quello statunitense, il costo complessivo supererebbe i 133 miliardi di euro l’anno, più della metà dell’intera spesa farmaceutica dell’UE. 

Un dato che tuttavia ridimensiona ulteriormente la questione: complessivamente, solo il 10-15 per cento dei pazienti con Alzheimer risulta eleggibile a questi trattamenti, perché è richiesta una diagnosi biologica di accumulo di beta amiloide (non bastano i sintomi) e vanno esclusi i pazienti ad alto rischio di complicazioni infiammatorie o emorragiche. Il 5-8 per cento dei pazienti trattati sviluppa infatti effetti collaterali significativi, ed è necessario un monitoraggio frequente con risonanze magnetiche. Nel complesso, questi farmaci non rispondono dunque al bisogno generale della popolazione con Alzheimer, ma rappresentano comunque, per la prima volta, un intervento che agisce sul decorso biologico della malattia.

Cosa sappiamo davvero sull’origine della malattia

Le cause dell’Alzheimer restano, ancora oggi, conosciute in modo insufficiente. Un dato solido è che la malattia inizia a svilupparsi biologicamente circa vent’anni prima della comparsa dei primi sintomi. Sappiamo che la malattia è legata all’accumulo di beta amiloide e a un processo neuroinfiammatorio che si associa ad una alterazione di un’altra categoria di proteine, le tau, utili come indicatori di danno biologico. Abbiamo anche capito che il sistema cardiovascolare e quello cerebrovascolare sono, di fatto, un sistema unico, e che i fattori di rischio vascolari influenzano significativamente non solo la comparsa di demenze di tipo vascolare, ma anche della malattia di Alzheimer. Sta di fatto che i fattori che determinano lo sviluppo della malattia in una persona e non in un’altra restano in gran parte da chiarire.

L’approccio anti-amiloide, dominante per decenni nella ricerca, sembra aver esaurito la sua spinta innovativa. L’attenzione si sta spostando su molecole anti-tau e su interventi molto precoci, prima che depositi amiloidi e infiammazione si siano già consolidati. A luglio 2026 sono usciti infatti i risultati dello studio CLELIA di fase 2 (uno step intermedio nella ricerca farmacologica) che per la prima volta ha dimostrato una rimozione efficace della proteina tau dal cervello.

Il gene APOE: giano bifronte

In questo contesto si inserisce un filone di ricerca genetica particolarmente interessante e recentissimo: sono stati studiati soggetti portatori di mutazioni che causano forme di Alzheimer molto precoci, intorno ai 50 anni, ma che non sviluppano la malattia. Tra questi, è stato osservato il caso di una donna che, pur avendo un ampio deposito di beta amiloide legato alla mutazione, non ha sviluppato la malattia: il fattore protettivo individuato è una variante rara del gene APOE. Il gene APOE è infatti “bifronte”: la variante APOE4 aumenta il rischio, mentre la variante APOE2 risulta protettiva, e oggi si studiano i meccanismi biologici alla base di questa protezione.

Prevenire i sintomi? Non ancora

Uno studio pubblicato a fine dicembre 2025 su Cell Reports Medicine dal gruppo della University Hospitals Cleveland Medical Center, guidato da Kalyani Chaubey ha riportato l’attenzione su un aspetto della malattia finora considerato secondario: l’energia delle cellule cerebrali. 

I ricercatori hanno individuato nel crollo dei livelli cerebrali di NAD⁺, molecola centrale per il metabolismo energetico, uno dei possibili motori biologici dell’Alzheimer. Analizzando due modelli murini della malattia – uno legato a mutazioni sull’amiloide, l’altro sulla proteina tau – hanno osservato che entrambi riproducono fedelmente il quadro patologico umano: infiammazione cronica, danno ossidativo, perdita di connessioni sinaptiche e deficit cognitivi severi. 

Il dato più sorprendente riguarda l’intervento farmacologico: usando una molecola sperimentale, la P7C3-A20, capace di mantenere stabili i livelli di NAD⁺ nel cervello dei topi, i ricercatori non solo hanno impedito lo sviluppo della malattia, ma hanno osservato un recupero delle funzioni cognitive anche avviando il trattamento a patologia già in corso. 

Il termine “reversal” usato dallo studio va però maneggiato con cautela, come sottolinea il medico e ricercatore Carlo Gabelli: quello che si recupera nei modelli animali sono i sintomi e alcune funzioni legate alla disfunzione sinaptica ed energetica, non la neurodegenerazione strutturale una volta consolidata – si tratterebbe quindi di una finestra di intervento utile solo con diagnosi estremamente precoci. Resta inoltre un punto interrogativo aperto: la molecola circola da tempo ed è stata promettente anche in altre patologie, ma non è mai entrata in sperimentazione sull’uomo né compare in trial clinici registrati, e lo studio si basa comunque su tessuto cerebrale umano solo post-mortem, non su effetti dimostrati in vivo.

Ripristinare la memoria dopo il danno?

Ancora non ci siamo arrivati. Al massimo parliamo di rallentare il declino. C’è però chi ci sta lavorando, ma ancora con primi risultati solo su modelli animali. A luglio 2025 è stato pubblicato uno studio su Cell da un gruppo dell’Università della California di San Francisco e dai Gladstone Institutes, che ha incrociato dati di espressione genica su cellule cerebrali post-mortem con un ampio database di effetti farmacologici (il Connectivity Map) e con le cartelle cliniche anonime di oltre 1,4 milioni di persone sopra i 65 anni, individuando in due farmaci oncologici già approvati, letrozolo e irinotecano, una possibile capacità di ridurre la neurodegenerazione e ripristinare la memoria in un modello murino della malattia. È un approccio computazionale promettente proprio perché si basa su molecole già autorizzate per l’uso umano, ma resta, anche in questo caso, un risultato preclinico su animali, non un trattamento disponibile. 

Sul fronte della terapia genica, uno studio pubblicato a giugno 2025 sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy da un team dell’Università della California di San Diego propone un approccio diverso rispetto alla rimozione delle placche o al contrasto dei sintomi: agire direttamente sul comportamento delle cellule cerebrali malate. Lo studio, condotto finora solo su topi con Alzheimer, ha utilizzato la somministrazione ippocampale del vettore AAV9-Synapsin-Cav-1 durante la fase presintomatica della malattia, ottenendo un’attenuazione significativa dei deficit cognitivi, la prevenzione della perdita sinaptica legata alla neurodegenerazione e il mantenimento della funzione mitocondriale nelle fasi sintomatiche. I topi trattati hanno preservato la memoria dipendente dall’ippocampo, una delle funzioni più compromesse nei pazienti umani, e hanno mostrato profili di espressione genica simili a quelli di animali sani della stessa età.

Si può prevenire la demenza?

Sul fronte della prevenzione, le evidenze sono piuttosto solide: non è destino, si può fare molto. Nel luglio 2020 una commissione internazionale di esperti riunita dalla rivista The Lancet ha aggiornato l’elenco dei fattori di rischio modificabili per il declino cognitivo (non solo malattia di Alzheimer), aggiungendo consumo eccessivo di alcol, trauma cranico e inquinamento atmosferico ai nove già individuati nel 2017: fumo, scarsa istruzione, problemi di udito, obesità, depressione, ipertensione, sedentarietà, diabete mal gestito e isolamento sociale. L’elenco è stato ulteriormente aggiornato nel 2024 a 14 fattori di rischio. In questo modo si potrebbe prevenire o ritardare fino al 40 per cento dei casi di demenza un dato aggiornato a luglio 2026 dalle linee guida dell’OMS basate su 14 fattori di rischio complessivi.

Tra le misure concrete indicate: mantenere la pressione arteriosa sistolica pari o inferiore a 130 mmHg a partire dai 40 anni, incoraggiare l’uso di apparecchi acustici per la perdita dell’udito, ridurre l’esposizione al rumore eccessivo, limitare inquinamento atmosferico e fumo passivo, contenere il consumo di alcol, smettere di fumare, ridurre obesità e impatto del diabete, restare fisicamente e mentalmente attivi. Anche la prevenzione dei traumi cranici ha un ruolo rilevante: pugili ed ex giocatori di rugby o calcio mostrano una maggiore prevalenza di demenza in età avanzata, verosimilmente legata ai microtraumi ripetuti alla testa.

Lo studio ACTIVE, finanziato dagli Istituti Nazionali di Sanità (NIH) statunitensi con oltre 50 milioni di dollari ha dimostrato che la stimolazione cognitiva su soggetti con più di 65 anni è in grado di prevenire il 29 per cento dei casi di demenza a 10 anni e il 25 per cento dei casi a 20 anni. 

«Due aspetti meritano attenzione», sottolinea Gabelli, «il primo è che l’esposizione ai fattori di rischio dura tutta la vita: anche un incidente in motorino a 18 anni o l’esposizione all’inquinamento atmosferico nel corso degli anni concorrono al rischio complessivo». Il secondo, conclude il medico e ricercatore, «è che l’approccio più efficace non punta su un singolo fattore isolato, ma su una combinazione sistemica di interventi, sia nell’eliminazione dei rischi sia nella promozione di fattori positivi come attività fisica e dieta».

Vitamine e terapia ormonale sostitutiva: non ci sono evidenze

Non tutto, però, ha evidenze solide a favore. L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) è chiara su due punti: non ci sono prove che l’integrazione vitaminica sia utile a scopo preventivo (e viene quindi sconsigliata, nonostante un mercato tutt’altro che marginale), e la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa non si è dimostrata efficace in questo ambito negli studi controllati. 

Restano invece insufficienti, e non ancora risolte, le evidenze su altri fronti: il trattamento farmacologico della depressione, la prevenzione farmacologica dell’ictus, o l’uso di farmaci per il sonno — che pur essendo utile dormire bene, non hanno evidenze sufficientemente solide per essere consigliati a scopo preventivo.